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InvivoGen解码STING

2021-05-08
浏览次数: 150

STING(干扰素基因刺激物)是天然免疫学研究和免疫治疗领域的新贵,它可被小核酸,包括cyclic dinucleotideCDNs)所激活,从而诱导I型干扰素和其它炎症因子的产生。STING的配体包括微生物在感染过程中释放的CDNs,和cGAS应答胞浆DNA过程中产生的内源性CDN 23-cGAMP。关于STING的功能、STING与其它核酸感知物及配体间的相互作用、STING在感染性疾病,癌症,自身免疫病及疫苗佐剂中的作用等,虽然文献报道与日俱增,却仍有很多研究需要深入探讨。InvivoGen公司提供全世界最全的STING产品,协助您研究STING应答机制以及STING相关疾病的治疗。

 

STING  STINGStimulator of interferon genes,干扰素基因刺激物,又名TMEM173ERISMITAMPYSNET23),是一个内质网接头和感知蛋白,它在天然免疫反应中发挥重要作用,特别是在维持机体动态平衡、抵御外来感染以及预防肿瘤和自身免疫病方面。STING活化之后,通过TBK1TANK结合激酶1/ IRF3(干扰素调节因子31信号通路来诱导I型干扰素(如IFN-β)的表达,还可通过NF-kB信号通路来调控炎症因子(如TNF-αIL-6)的表达12。这些细胞因子可高效调控一系列下游分子事件,包括多种免疫细胞、其它细胞因子和趋化因子。

STINGCyclic dinucleotide  STING可被小核酸,即cyclic dinucleotideCDNs)活化,这些CDNs包括c-di-GMP3c-di-AMP4cGAMP56。值得一提的是,在STING被发现之前,其中一些CDNs已被证明是微生物中的重要第二信使分子。十年前,c-di-GMP已被发现可在哺乳动物细胞(真核细胞)中引起强烈的免疫反应;直到最近,它和其它CDNs才被发现是STING激动剂。外来微生物感染过程中,宿主细胞表达的STING可被侵袭微生物释放的CDNs激活。

 


产品名称货号介绍
c-di-AMPtlrl-nacda来源于细菌的细胞壁代谢过程中的第二信使,被DDX41识别,也可以激活STING/TBK1/IRF3通路,最近的研究表明,通过黏膜途径免疫,c-di-AMP具有较好的佐剂效果。
2'3'-c-di-AMPtlrl-nacda232'3'-c-di-AMP是c-di-AMP的同源物质,通过直接结合STING,诱导产生I型干扰素。 与c-di-AMP相比,2'3'-c-di-AMP具有较好的诱导I型干扰素效果。
c-di-AMP Controltlrl-napapa阴性对照。
c-di-AMP VacciGrade™vac-nacdac-di-AMP VacciGrade™ 是c-di-AMP的临床前级别刺激物。
c-di-GMP tlrl-nacdgc-di-GMP来源于细菌第二信使,并不存在与哺乳动物中。c-di-GMP可以激活STING/TBK1/IRF3通路, 也可以被DDX41识别。最近的研究表明,c-di-AMP具有较好的佐剂效果。
c-di-GMP Fluorinatedtlrl-nacdgfc-di-GMP Fluorinated是c-di-GMP的同源物,加入氟原子可以增强c-di-GMP的药代稳定性。在低浓度情况下,c-di-GMP Fluorinated相比c-di-GMP具有较强I型干扰素诱导效果。
c-di-GMP VacciGrade™vac-nacdgc-di-GMP VacciGrade™ 是c-di-GMP的临床前级别刺激物。
c-di-GMP Controltlrl-napgpg阴性对照。
c-di-IMP tlrl-nacdic-di-IMP是c-di-GMP和c-di-AMP的同源物,更倾向于与STING结合并诱导I型干扰素。疫苗佐剂研究也有相关引用。
c-di-UMPtlrl-nacdu阴性对照。


 

Cytosolic DNAcGASSTING  最近天然免疫学研究领域的一个重大突破是多细胞生物体cGAMP和胞浆DNA感受因子,以及cGAS(环-GMP-AMP合成酶)被几个实验室同时发现5,7。监测到病毒、细菌或细胞浆中的内源DNA后,cGAS诱导产生cGAMP,cGAMP与STING结合后诱导I型干扰素产生。

Microbial vs. metazoan CDNs  (微生物和多细胞生物的CDNs) 非常有趣的是,后来人们才发现多细胞生物体也可以合成内源的CDNs来激活STING。对于微生物的CDNs,两个核苷酸之间是通过经典的磷酸二酯键[G(3,5)pA(3,5)p]相连接的;与此不同的是,多细胞生物体的CDNs,两个核苷酸之间通过非经典的磷酸二酯键a[G(2,5)pA(3,5)]相连接6,8。因而产生了细菌CDN的3,3-cGAMP和哺乳动物cGAS-cGAMP的2,3-cGAMP两种不同命名方式。有意思的是,细菌3,3-cGAMP和多细胞生物2,3-cGAMP结合在STING的同一活性部位上9

CDNs的体内稳定性  CDNs在体内可被多种核酸酶和磷酸二酯酶降解,其中一些具有高度特异性。特别是,ENPPI酶可降解2,3-cGAMP却不能降解它的合成类似物二聚寡核苷酸类似物或经典的3,3-cGAMP25。其中一些酶对于微生物感染过程至关重要,例如,结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)能够成功感染宿主的重要原因之一就是致病菌能够利用它的磷酸二酯酶降解自己的c-di-AMP,从而阻止其对宿主STING通路的激活26。因此,利用STING作为药物靶点的策略之一就是设计人工合成不能被酶解的CDNs。

 


产品名称货号介绍
3'3'-cGAMPtlrl-nacga来源于细菌,属于第二信使。直接与STING结合,激活STING/TBK1/IRF3通路,诱导产生I型干扰素。与 c-di-IMP, c-di-AMP 和 c-diGMP相比,3‘3’-cGAMP具有较强的IRF3激活性能。
3'3'-cGAMP Controltlrl-napgpa阴性对照。
3’3’-cGAMP VacciGrade™ vac-nacga3’3’-cGAMP VacciGrade™ 是3’3’-cGAMP的临床前级别刺激物。
2’3’-cGAMP tlrl-nacga232’3’-cGAMP来源于哺乳动物,由cGAS代谢产生,与STING亲和力很强,激活STING/TBK1/IRF3通路,诱导产生I型干扰素。2‘3’-cGAMP具有较强的I型干扰素诱导效果。
2'3'-cGAMP Controltlrl-nagpap阴性对照。
2’3’-cGAMP VacciGrade™vac-nacga232’3’-cGAMP VacciGrade™ 是2’3’-cGAMP的临床前级别刺激物。
2’3’-cGAM(PS)2 (Rp/Sp)tlrl-cga2srs2’3’-cGAM(PS)2 (Rp/Sp)是2’3’-cGAMP的异构体,不易被ENPP1等酶解,可用于治疗,佐剂等研究。
2’2’-cGAMPtlrl-nacga222’2’-cGAMP是cGAMP的异构体,在功能上,与2’3’-cGAMP较为相近。
DMXAAtlrl-dmx鼠源STING刺激物,具有很好的抗肿瘤疗效。



STING和其它核酸感受器  越来越多的证据表明cGAS是最为关键的细胞浆DNA感受器,可以引起STING的活化。STING上游的一些其它感受分子可能与其有相互作用,包括IF11610DDX4111MRE1112IFIX13(如图所示)。除了可对胞内DNA产生反应外,STING还可参与RIG-1识别病毒RNA后激活的信号通路,这些病毒包括日本脑炎病毒、新城疫病毒和水疱性口炎病毒14STINGcGAS和其它DNA感受分子间的相互作用需要进一步阐明。


产品名

货号

介绍

HSV-60

tlrl-hsv60n

DAI IFI16

HSV-60c Naked (control)

tlrl-hsv60cn

阴性对照。

HSV-60c/LyoVec™ (control)

tlrl-hsv60cc

阴性对照。

ISD Naked

tlrl-isdn

可被多种包内受体识别。

ISD/LyoVec™

tlrl-isdc

脂质体包被,可被多种包内受体识别。

ISD Control Naked

tlrl-isdcn

阴性对照。

ISD Control/LyoVec™

tlrl-isdcc

阴性对照。

Poly(dA:dT)

tlrl-patn

DAI, LRRFIP1AIM2Poly(dA:dT)也可间接被 RIG-I识别。

Poly(dA:dT) Rhodamine

tlrl-patrh

rhodamine荧光标记。

Poly(dA)

 tlrl-pan

Poly(dA)Poly(dA:dT)的阴性对照。

Poly(dG:dC)

tlrl-pgcn

RIG-ILRRFIP1

Poly(dG:dC) / LyoVec™

tlrl-pgcc

脂质体包被。RIG-ILRRFIP1

VACV-70 Naked

tlrl-vav70n

 IFI16

VACV-70/LyoVec™

tlrl-vav70c

脂质体包被。 IFI16

VACV-70c Naked (control)

tlrl-vav70cn

阴性对照。

VACV-70c/LyoVec™ (control)

tlrl-vav70cc

阴性对照。

 


STING和人类健康  作为细胞因子信号通路的调节者,STING与多种疾病的病理及临床表症密切相关,包括前面提及的感染性疾病、癌症和自身免疫病。 一般情况下,STING的正常活性维持免疫系统的正常功能,STING活性缺失导致免疫缺陷,STING过度活化导致免疫过激。值得一提的是,cGAS/STING信号通路的正常活化可引发机体对肿瘤细胞的免疫应答1516,进而增强肿瘤放射疗法的疗效:cGAS可感知被杀死的肿瘤细胞释放的DNA,来活化STING来诱导树突状细胞产生I型干扰素,进而激活潜在的抗肿瘤免疫反应17STING活性的缺失可引发肿瘤或一些特定的病毒感染1819。例如,登革病毒的蛋白酶NS2B3可通过降解STING来阻碍IFN-α/β的产生20。因此,可激活STINGCDNs被广泛用作疫苗佐剂或免疫激活剂2122。反之,过度的STING活性被认为与多种自身免疫病有关,包括狼疮23 和SAVISTING-Associated Vasculopathy with Onset in Infancy24。综上,STING激动剂可通过激活STING从而达到疾病治疗的效果,而STING抑制剂亦可以调节STING而控制持续活化的细胞因子来降低危害。

STING的基因多样性  人源STINGTmem173基因所编码,在人群中具有多个剪接体,最为常见的是R232剪接体,被作为野生型。最新研究表明,STING剪接体间的微小区别可导致重大的功能差异。例如,R232Q突变体感知微生物CDNs的能力相对于野生型显著降低;另一个突变体,V155M,是一个功能增强型突变,能够组成性激活STING,上调I型干扰素的表达,从而导致自身炎症性疾病23,24。深入了解STING剪接体的临床意义将有助于以STING为基础的诊断治疗手段的开发。

 


STING变异

产品名称

货号

介绍

STING-WT

pUNO1-hSTING

puno1-hstingwt

野生型STING


pUNO1-mSTING

puno1-mstingwt

野生型STING


pUNO1-hSTING-HA3x

puno1ha-hsting

野生型STINGHA-tag


pUNO1-mSTINGwt-HA3x

puno1ha-mstingwt

野生型STINGHA-tag

STING-变异株

pUNO1-hSTING-A162

puno1-hsting-a162

DMXAA有应答。


pUNO1-hSTING-A230

puno1-hsting-a230

对低浓度CDNs应答效果增加。


pUNO1-hSTING-H232

puno1-hsting-h232

在人群中,此变异株占14%,对CDNs无应答。


pUNO1-hSTING-HAQ

puno1-hsting-haq

I型干扰素有较低诱导性。


pUNO1-hSTING-M155

puno1-hsting-m155

持续激活STING通路。


pUNO1-hSTING-MRP

puno1-hsting-mrp

STING的显性负突变株。


pUNO1-hSTING-N200

puno1-hsting-n200

STING活性丧失。


pUNO1-mSTING-Gt

puno1-msting-gt

STING活性丧失。


 

InvivoGenSTING  InvivoGen公司提供最全面的STING相关产品,并不断更新产品目录,帮助您进行STING领域的体内和体外研究,其中包括STING激动剂、各种STING剪接体质粒、STING报告细胞系(包括STING敲除细胞系)、型干扰素的ELISA试剂盒和CDN磷酸二酯酶ENPPI)质粒。我们紧随科研新发现的脚步,不断更新STING配体,包括天然CDNs和类似合成物等。我们还提供癌症治疗剂DMXAASTING的鼠源特异性激动剂。另外,我们研发了一系列STING-IFN信号通路中多种重要分子的基因敲除THP-1RAW细胞系、及以这些基因为靶点的siRNA。这些基因包括TBK1IRF3,以及最近被证明与cGAS/STING有相互作用的蛋白,例如AIM2IFI16cGASDDX41TREX1RIG-I

 

STING报告细胞系

STING激活后通过IRFs(干扰素调节因子)来诱导ISG(干扰素激活基因)的表达。为了方便您分析研究STING的配体,InvivoGen开发了STING被敲除(knockout)的稳定的报告细胞系。这些细胞系采用IRF诱导的分泌型的报告蛋白,SEAP(分泌型碱性磷酸酶)或Lucia荧光素酶作为监测指标。

 


 

种属

产品名

货号

人源

THP1-Dual™ cells

thpd-nfis

THP1-Dual™ KO-STING cells

thpd-kostg

THP1-Dual™ KO-TREX1 cells

thpd-kotrex

THP1-Dual™ KO-IFI16 cells

thpd-koifi16

THP1-Dual KO-MyD Cells

thpd-komyd

THP1-Blue™ ISG Cells

thp-isg

 InvivoGen解码STING


 


 

种属

产品名

货号

鼠源

RAW-Lucia™ ISG cells

rawl-isg

RAW-Lucia™ ISG-KO-STING Cells

rawl-kostg

RAW-Lucia™ ISG-KO-cGAS Cells

rawl-kocgas

RAW-Lucia™ ISG-KO-IFI16 Cells

rawl-koif16

RAW-Lucia™ ISG-KO-TBK1 Cells

rawl-kotbk

RAW-Lucia™ ISG-KO-IRF7 Cells

rawl-koirf7

RAW-Lucia™ ISG-KO-IRF3 Cells

rawl-koirf3

RAW-Lucia™ ISG-KO-TREX1 Cells

rawl-kotrex

B16-Blue™ ISG Cells

bb-ifnabg

B16-Blue™ ISG-KO-STING Cells

bb-kostg

 InvivoGen解码STING



型干扰素ELISA检测试剂盒  LumiKine

LumiKine™是InvivoGen公司提供的新一代免疫试剂盒,可快速、灵敏、特异性检测细胞因子,特别是型干扰素的水平。通过采用光敏快速的Lucia荧光素酶(QUANTI-Luc)生物发光监测系统替代了传统ELISA的以吸光度为基础的酶联免疫法,亦可通过streptavidin结合剂,用普通的酶标仪进行检测。



LumiKine™ Xpress kits

Cat. Code

Target

Standard

Sensitivity

LumiKine™ Xpress hIFN-α

luex-hifna

a1, a2, a4, a5, a6, a7, a8, a13, a16

HEK293-expressed human IFN-α2

10 pg/ml

LumiKine™ Xpress mIFN-α

luex-mifna

a1,a2, a4, a5, a6

HEK293-expressed murine IFN-α2

8 pg/ml

LumiKine™ Xpress hIFN-β

luex-hifnb

Natural and recombinant human IFN-β

CHO-expressed human IFN-β

32 pg/ml

LumiKine™ Xpress mIFN-β

luex-mifnb

Natural and recombinant murine IFN-β

HEK293-expressed murine IFN-β

10 pg/ml




LumiKine™ kits

Cat. Code

Target

Standard

Sensitivity

LumiKine™ hIFN-α

lumi-hifna

a1, a2, a4, a5, a6, a7, a8, a13, a16

CHO-expressed human IFN-α2

16 pg/ml

LumiKine™ mIFN-α

lumi-mifna

a1,a2, a4, a5, a6

HEK293-expressed mouse IFN-α2

20 pg/ml

LumiKine™ hIFN-β

 lumi-hifnb

Natural and recombinant human IFN-β

CHO-expressed human IFN-β

60 pg/ml

LumiKine™ mIFN-β

lumi-mifnb

Natural and recombinant murine IFN-β

HEK293-expressed murine IFN-β

16 pg/ml




参考文献

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