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解密络丝蛋白在帕金森病中的作用

2023-04-19
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帕金森病 (PD) 是最常见的神经退行性疾病之一,其特征包括路易体(神经元内α突触核蛋白包涵体)的出现以及中脑黑质致密部多巴胺能神经元的丢失。这些变化导致运动功能障碍,如震颤和僵硬,以及非运动功能障碍,包括抑郁和认知能力下降。尽管多巴胺替代疗法广泛用于控制 PD 的运动症状,但它在治疗非运动功能障碍方面效果较差。这表明多巴胺以外的生物分子可能参与 PD 发病机制。而基因表达谱也支持这一理论,始终将非多巴胺能生物途径作为 PD 驱动因素。延世大学最近的研究表明,信号分子络丝蛋白(Reelin)是一种很有前途的 PD 生物标志物,可用于疾病治疗。

解密络丝蛋白在帕金森病中的作用


络丝蛋白在体外减弱 了α 突触核蛋白的聚集


络丝蛋白是一种由 RELN 基因编码的 410kDa 的细胞外基质糖蛋白,参与发育过程中的神经元迁移和定位,并影响成年大脑的神经传递和突触可塑性。为了研究络丝蛋白对 α 突触核蛋白聚集的影响,延世大学的 Eunju Cho 在存在或不存在重组人络丝蛋白的情况下,使用 StressMarq 的人源 A53T 突变型α突触核蛋白前体原纤维(产品目录# SPR-326)处理 SH-SY5Y 细胞,然后再进行硫黄素 T 测定以量化 α 突触核蛋白原纤维的形成。在这项研究中,络丝蛋白被证明可以抑制原纤维形成,这表明它可能被用来治疗 PD1。


络丝蛋白的表达依赖于不同的疾病阶段


已知脑脊液中的络丝蛋白水平在健康个体和 PD 患者之间存在差异。为了确定这些差异是否与 PD 发病机制相关,Cho 使用了包括 qPCR、IHC 和蛋白质印迹在内的技术来分析PD 小鼠模型(和相关对照)脑组织样本的基因和蛋白质表达。 RELN 和 络丝蛋白的水平被发现在早期 PD 期间增加,但在晚期疾病期间减少,表明络丝蛋白可以作为了解疾病进展的有用生物标志物 1。


络丝蛋白可能有助于预测环境富集的价值


环境丰容 (EE) 是一种基于刺激 PD 患者的感觉、认知、社交和运动功能的康复形式。当 PD 小鼠模型在疾病早期暴露于 EE 8 周时,多巴胺能神经元的退化和行为功能障碍得到了预防。然而,当 PD 小鼠模型在疾病晚期暴露于 EE 时,没有看到类似的效果。通过使用 络丝蛋白作为疾病进展的生物标志物,临床医生可以大概地预测为 PD 患者提供 EE 的价值1。


reelin 可防止 LAMP1 耗尽


在Neurobiology of Disease上发表的一项后续研究中,Cho 等人试图确定 EE 对 PD 进展的保护作用背后的潜在机制。研究表明,EE 可以保护 TH+ 多巴胺能纤维和细胞,它们在小鼠大脑发育过程中会表达 reelin。在这项研究中,他们用重组络丝蛋白或络丝蛋白阻断剂 (CR-50) 处理 StressMarq Alpha 突触核蛋白PFF 诱导的细胞。除了 α 突触核蛋白的积累外,PD 的一个主要特征是溶酶体相关膜蛋白 1 (LAMP1) 的消耗。有趣的是,reelin 减少了 alpha 突触核蛋白的积累,同时增加了 LAMP1 – 这实际上与晚期 PD 疾病大脑中所见的现象相反。因此,reelin 可能不仅是一种有用的疾病生物标志物,而且本身就有可能成为重要的治疗靶点3。


Reelin可缓和间充质干细胞衰老


间充质干细胞 (MSC) 可以分化成神经元样细胞,使他们有希望成为治疗 PD 的工具。此外,脂肪源性间充质干细胞(比脑源性神经元更容易采集)已被用于比较健康个体和帕金森病患者之间的基因表达——既揭示了帕金森病的潜在机制,又开发了改善间质干细胞在体内存活的方法.在 Genes 上发表的一篇论文中,Cho 等人还使用了 StressMarq 的人源 A53T 突变体alpha突触核蛋白前体原纤维(产品目录# SPR-326),并显示在 PD 期间 MSC 活力降低,细胞衰老相应增加2。重组人源 reelin 可以减轻这些影响,为继续调查提供进一步的动力2。


StressMarq 产品助力PD 研究


StressMarq 的人源 A53T 突变型 Alpha Synuclein 前体原纤维 (产品目录# SPR-326), 在两篇文献中都被引用, 他们被应用于体外alpha突触核蛋白的聚集。Reelin可以抑制聚集过程,被认为是有治疗价值的PD标志物。


硫黄素 T 是一种荧光染料, 可以绑定富含beta折叠的结构, 例如 α-Syn 前体原纤维. 绑定之后, 硫黄素T光谱会发生红移, 荧光强度会增强. A53T α-Syn蛋白单体 (SPR-325)的硫黄素 T 发射光曲线显示了有限的荧光强度增强 (相关于α-Syn 蛋白前体原纤维). 而 10 μM 活性 α-Syn 前体原纤维 (SPR-326) 与100 μm 活性 α-Syn 单体 (SPR-325) 混合时荧光强度明显增强, 这是由于前体原纤维催化了活性单体形成更多聚集体PFFs. 硫磺素Tλex = 450 nm, λem = 485 nm.


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除了Alpha 突触核蛋白单体, 寡聚体和前体原纤维, StressMarq 还提供一系列其他 抗体, 蛋白质, 试剂盒, 和小分子用于帕金森疾病研究, 包括Beta 淀粉样肽 和 Tau.  StressMarq 也有LAMP1抗体 (目录号# SMC-140) 和LAMP2抗体 (目录号# SMC-141).


参考文献


Environmental enrichment reduced pathological α-Synuclein accumulation by restoring LAMP1 via reelin in early stage of Parkinson’s disease. Cho, E. (2021) PhD Thesis, Yonsei University.

Reelin Alleviates Mesenchymal Stem Cell Senescence and Reduces Pathological α-Synuclein Expression in an In Vitro Model of Parkinson’s Disease. Cho, E. et al. Genes (Basel). 2021;12(7):1066.

Reelin protects against pathological α-synuclein accumulation and dopaminergic neurodegeneration after environmental enrichment in Parkinson’s disease, Cho, E. et al. Neurobiology of Disease. 2022;175:105898.



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