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炎症小体与疾病

2022-04-15
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在过去的一个世纪,现代社会已经历疾病转型,非传染性疾病正式取代传染性疾病成为主要死因。大多数的非传染性疾病与炎症小体有关,其中NLRP3与许多病理学有密切关系。现时临床上使用不同的方法来克服炎症相关疾病对公共卫生带来的巨大影响。


非传染性疾病

NLRP3的功能获得型(gain-of-function)突变可以导致如Cryopyrin相关的周期性综合征(CAPS)的自身炎症性疾病。其他炎性症状包括2型糖尿病、痛风性关节炎、癌症、心血管疾病和阿尔茨海默氏症,都是与NLRP3介导的慢性炎症反应有关,这些炎症继发于无菌危险信号在组织的积累 [35]。另外,白癜风、艾迪生病和1型糖尿病等自身免疫疾病与NLRP1的单核苷酸多态性有关 [46]。家族性冷性自身炎症综合征(FCAS)、小肠结肠炎和复发性巨噬细胞活化综合征(MAS)则与NLRC4的突变有关 [15]。而Pyrin的功能获得型基因突变与家族性地中海热(FMF)相关 [15]。


细胞因子风暴

炎症细胞因子的过度分泌可导致器官衰竭和死亡。NLRP3诱导的炎症反应失调与中毒性休克样症状(如链球菌中毒性休克样综合征(STSLS))[102]以及急性呼吸窘迫症状(如SARS-CoV-2病毒所引起的新型冠状病毒肺炎(COVID-19))等有关 [103]。


治疗方法

大多数临床认可的治疗方法旨在阻断炎性IL-1β/IL-1R信号。重组人源IL-1R拮抗剂Anakinra、抗IL-1β单克隆抗体Canakinumab和人源IL1R-Fc融合蛋白Rilonacept均有效治疗CAPS。这些药物也可能有助于代谢性和神经退行性相关炎症 [36]。另一方面,类似于IL-1阻断剂,靶向IL-18信号的Tadekinig alfa和GSK1070806已进入临床试验阶段 [36]。然而这些药物有其局限性,包括缺乏特异性靶点和增加感染风险。目前另一个有望的治疗方法是使用特定炎症小体传感器作为药理学抑制剂,其中一种特殊的NLRP3抑制剂MCC950是重要的例子 [99, 100]。它的效率在小鼠炎性疾病模型中得到了证实,并已在类风湿关节炎的II期临床试验中测试。虽然MCC950被发现会引起肝脏毒性 [35, 36],但它成功帮助研究人员改良出更有效安全的分子。

重要的是,慢性炎症亦可导致癌症。一旦建立了肿瘤,它会生长在抑制性环境中以逃避免疫反应。因此,诱导细胞焦亡的化合物有望杀死癌细胞并改善抗肿瘤T细胞反应 [104]。


参考资料:

15. Xue, Y., et al., Trends in Immunology, 2019. 40(11): p. 1035-1052.

35. Mangan, M.S.J., et al., Nature Reviews Drug Discovery, 2018. 17: p. 588.

36. Chauhan, D., L. Vande Walle, and M. Lamkanfi, Immunol Rev, 2020. 297(1): p. 123-138.

46. Platnich, J. and D. Muruve, Archives of Biochemistry and Biophysics, 2019. 670.

102. Lin, L., et al., PLOS Pathogens, 2019. 15(6): p. e1007795.

103. Freeman, T.L. and T.H. Swartz, Frontiers in Immunology, 2020. 11(1518).


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