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AKT信号转导,细胞生长和存活

2022-01-06
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Akt是一种丝氨酸/苏氨酸激酶,在磷酸肌醇-3-激酶(PI3K)下游被激活。它是细胞存活和增殖的关键调控因子,通过磷酸化多种底物发挥作用。PI3K/Akt信号转导失调与癌症、心血管疾病、糖尿病和各种神经系统疾病有关。因此,Akt和PI3K/Akt信号通路的其他成员是药物发现的重要靶点。


Akt的发现及意义

Akt最早于1987年被发现是一种由急性转化逆转录病毒Akt-81转导的致癌基因。仅仅四年后,三个独立的研究小组克隆并鉴定了v-Akt的细胞同源物,分别将其命名为c-AktPKAPKC的相关激酶 (RAC)和蛋白激酶 B (PKB) 2Akt现在已知有三种异构体:Akt1Akt2Akt3,每一种都包含一个N端蛋白激酶C底物同源结构域,一个中央激酶结构域包含一个保守的苏氨酸残基(人类Akt1/Akt2/Akt3中的Thr308/Thr309/Thr305),以及具有保守丝氨酸(人类Akt1/Akt2/Akt3中的Ser473/Ser474/Ser472)的疏水性C端调控结构域。重要的是,苏氨酸残基和丝氨酸残基都必须被磷酸化,Akt才能被完全激活3Akt在调节细胞代谢、生长、凋亡和生存方面具有重要作用,因此它是一个有价值的治疗靶点。


Akt的激活和功能

PI3K/Akt信号级联能够在营养、生长因子和其他细胞外刺激下被激活。这些蛋白与跨膜蛋白结合,如细胞因子受体、G蛋白偶联受体(GPCRs)、整合素、BT细胞受体以及受体酪氨酸激酶,诱导PI3K产生一种脂质,称为磷脂酰肌醇(3,4,5)三磷酸(PIP3)4PIP3作为Akt的质膜对接位点,通过PH域结合,随后被3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1 (PDK1)Thr308位点磷酸化。随后,通过整合素连接激酶(ILK)、哺乳动物雷帕霉素复合物2靶蛋白(mTORC2)PI3K相关激酶(PIKK)家族成员,包括DNA依赖蛋白激酶(DNA-PK)等蛋白磷酸化Ser473位点,充分激活Akt。活化Akt可使其发挥包括调节细胞代谢(如通过激活AS160)、控制细胞生长(如通过TSC1/TSC2mTORC1信号通路)、促进细胞存活(如通过抑制促凋亡蛋白Bad)和刺激增殖(如通过磷酸化p21)等功能4。磷酸酶和张力素同源物(PTEN)Akt重要的负调控因子,使PIP3去磷酸化,发挥抑癌作用。


Akt失调和疾病

在不同的疾病状态中都有Akt信号异常的现象。其中癌症,Akt异常过表达或激活经常被观察到,PTEN经常被破坏,以及心血管疾病,不同的Akt异构体已被证明对动脉粥样硬化、血管重塑和动脉瘤形成有不同的影响5-7Akt信号异常也与肥胖和2型糖尿病的发生有关,胰岛素耐受性PI3K/ Akt通路恶化,并与包括阿尔茨海默病和帕金森病在内的神经系统疾病有关8,9


Akt研究的相关产品

StressMarq开发了一系列产品,用于研究Akt及其参与的各种信号通路。这些抗体包括Akt1 (SPC-1100)及其Tyr315 (SPC-911)Thr308 (SPC-910)磷酸化异构体的抗体,所有这些抗体都已通过Western blot验证,并可偶联到各种染料上。此外,我们提供了几种Akt1的抗体,已被验证用于IHC,包括SPC-768, SPC-789, Akt1抗体(pThr308) (SPC-1341)Akt1抗体(pSer473) (SPC-1340)


AKT信号转导,细胞生长和存活

免疫组化分析采用兔抗akt1多克隆抗体(SPC-768)。组织:子宫。物种:人类。固定方式:福尔马林固定石蜡包埋。


我们还提供Akt2 (SPC-1101和SPC-148)和Akt3 (SPC-769和SPC-1102)的抗体,以及几种知名的Akt激活剂和抑制剂,包括Deguelin、GSK690693盐酸盐和sc79。


参考文献

1. Molecular cloning of the akt oncogene and its human homologues AKT1 and AKT2: amplification of AKT1 in a primary human gastric adenocarcinoma, Staal SP, Proc Natl Acad Sci USA. 1987 Jul;84(14):5034-7

2. AKT/PKB Signaling: Navigating the Network, Manning BD and Toker A, Cell. 2017 Apr 20;169(3):381-405

3. The activation of Akt/PKB signaling pathway and cell survival, Song G et al, J Cell Mol Med. Jan-Mar 2005;9(1):59-71

4. The Akt pathway in oncology therapy and beyond (Review), Nitulescu GM et al, Int J Oncol. 2018 Dec;53(6):2319-2331

5. AKT as a Therapeutic Target for Cancer, Song M et al, Cancer Res. 2019 Mar 15;79(6):1019-1031

6. Therapeutic targeting of cancers with loss of PTEN function, Dillon LM and Miller TW, Curr Drug Targets. 2014 Jan;15(1):65-79

7. Akt isoforms in vascular disease, Yu H et al, Vascul Pharmacol. 2015 Aug;71:57-64

8. The PI3K/AKT pathway in obesity and type 2 diabetes, Huang X et al, Int J Biol Sci. 2018 Aug 6;14(11):1483-1496

9. PI3K/AKT Signal Pathway: A Target of Natural Products in the Prevention and Treatment of Alzheimer’s Disease and Parkinson’s Disease, Long H-Z et al, Front Pharmacol. 2021 Apr 15;12:648636

 


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